Tedavisi zor ve giderek artan lupus, küresel ölçekte milyonlarca kişiyi etkileyen otoimmün hastalıklar grubunun bir parçasıdır.
Altı yıl boyunca doktorlar Ruth Wilson’ın döküntülerini, şişliklerini, ateşlerini ve şiddetli ağrılarını ya yanlış teşhis etti ya da önemsemedi. Onun hayatını ise acil serviste bir test daha yapılması için yalvarması kurtardı.
Bu son çare test, Amerikalı kadının böbreklerinin iflas etmekte olduğunu gösterdi. Peki suçlu neydi? Tüm bu süre boyunca bağışıklık sistemi kendi vücuduna saldırıyordu ama kimse bunu fark edemedi.
Wilson, "Keşke hastaların tüm bu acıyı, hor görülmeyi ve gaslighting'i yaşamak zorunda kalmadan bu teşhisi alabileceği daha iyi bir yol olsaydı," dedi.
Wilson'a, semptomlarının çeşitliliği nedeniyle "1000 suratlı hastalık" lakabı takılan lupus teşhisi kondu. Onun yaşadıkları, bağışıklık sistemi hastalığının 'karanlık' yüzünün bir anlık görüntüsünü sunuyor. Lupus, sadece Amerika'da 50 milyona kadar insanı ve dünya çapında milyonlarcasını etkileyen bir otoimmün hastalıklar topluluğunun parçası. Tedavisi zor, yaygınlığı artıyor ve tıp biliminin en büyük gizemlerinden biri olmaya devam ediyor.
Bilim insanları şimdi kanser araştırmaları ve COVID-19 pandemisinden elde edilen bulguların üzerine ekleyerek bu yıkıcı hastalıkların ardındaki biyolojiyi çözümlüyor. Amaç yalnızca belirtileri değil, nedenleri hedef almak; bunun için farklı otoimmün hastalıklara götüren yolları ve görünüşte ilgisiz olanlar arasındaki bağlantıları ortaya çıkarıyorlar.
Bu göz korkutucu bir görev. O dost ateşi, multipl sklerozda (MS) sinirleri harap ediyor, romatoid artritte eklemleri iltihaplandırıyor, Sjögren sendromunda gözleri ve ağzı kurutuyor, Tip 1 diyabette insülin üretimini yok ediyor, miyozit ve miyastenia gravis’te kasları zayıflatıyor ve lupusta vücudun tamamında karmaşaya yol açabiliyor.
Liste uzayıp gidiyor: ABD Ulusal Sağlık Enstitüleri’nin (NIH) yeni sayımı 140 otoimmün durumu kayda geçirdi; birçoğu nadir olsa da toplamda sıklıkla görünmez olan kronik hastalıkların önde gelen bir nedeni.
43 yaşındaki Wilson “Normal görünüyorsun. İnsanlar seni gördüklerinde bu korkunç hastalığa sahip olduğunu düşünmüyor,” diye anlattı. O hastalığıyla yaşarken bir yandan da kamuoyunu ve hatta doktorları lupusla yaşam konusunda eğitmeye yönelik gönüllü çalışmalar yapıyor.
Öğrenilecek çok şey olsa da son gelişmeler bazı uzmanların, en azından bu hastalıkların bir kısmını tedavi etme ya da önlemenin yollarına belki de yaklaşılıyor olabileceğini düşünmesine yol açıyor.
Onlarca klinik çalışmada, bilim insanları hastaların kendi bağışıklık hücrelerinden bazılarını kullanarak lupusu ve giderek uzayan başka hastalıklar listesini körükleyen yoldan çıkan hücreleri ortadan kaldırıyor. Buna CAR-T tedavisi deniyor ve bu “yaşayan ilaçlarla” alınan erken sonuçlar umut verici.
Araştırmacıların geçen ay aktardığına göre, ilk lupus hastası Mart 2021’de Almanya’da tedavi edildi ve ilaçsız remisyonda kalmaya devam ediyor.
Teplizumab adlı bir ilaç, hastalığa yakalanması kesin olan kişilerde Tip 1 diyabet belirtilerinin başlamasını geciktirebiliyor; böylece insüline ihtiyaç duymadan önce biraz zaman kazanılıyor. NIH’nin otoimmün araştırmalar için yeni beş yıllık planı – finansman sağlanırsa – bu “cezbedici kanıtı” gerekçe göstererek içten içe seyreden diğer hastalıklarda benzer müdahale pencerelerinin peşine düşülmesini öneriyor.
New York’taki NYU Langone Health’ten romatolog Dr. Amit Saxena “Muhtemelen otoimmünite alanında bulunmak için bugüne dek yaşadığımız en heyecan verici dönem,” dedi.
İçeriden gelen saldırı
Bağışıklık sisteminizin bakteri, virüs ya da diğer kötü aktörleri saptayıp onlara saldırmasının birbiriyle örtüşen birçok yolu vardır. Buna, 'kilit askerler' olan T hücreleri ve antikor üreten B hücrelerine yabancıyı “sizden” nasıl ayırt edeceklerini öğretmek de dahildir.
Bu hassas bir denge oyunu; hele ki mikropların zaman zaman bağışıklık savunmalarını şaşırtıp gizlice aşabilmek için insan moleküllerine benzer özellikler edinebildiği düşünülürse. Bağışıklık sistemi, yoldan çıkan hücreleri dizginlemek için yerleşik korumalara sahip. Ancak sistem raydan çıktığında otoimmün hastalıklar devreye girer.
Farklı bağışıklık işlevlerine dahil olan çok sayıda gen, insanları yaygın otoimmün hastalıklara yatkın hale getirebilir. Bu da ailede bir kişi hastaysa, diğerlerinin artmış risk altında olabileceği anlamına gelir.
Bu genler, geçmişte Kara Veba gibi eski tehditlerden atalarımızı koruyan varyantları da içerebilir; ancak bugün bunlar aşırı aktif bir bağışıklık sistemine yol açabiliyor.
NIH’nin Ulusal Artrit, Kas-İskelet ve Deri Hastalıkları Enstitüsü’nden Dr. Mariana Kaplan, ''Ama genler her şey değil,” diye konuştu
Çalışmalar, tek yumurta ikizlerinden biri bir otoimmün hastalık geliştirirse diğerinin mutlaka hastalanacağının garanti olmadığını gösteriyor. Enfeksiyonlar, bazı ilaçlar, sigara ve kirleticiler gibi bağışık yanıtı tetikleyen genetik olmayan etkenler büyük rol oynuyor. Lupusta, ciddi bir güneş yanığı bile şüpheli.
Sistemik otoimmünite araştırmalarını yöneten Kaplan, “Bir noktada ikinci, üçüncü bir darbe gelir ve bağışıklık sistemi ‘Bu kadar, bu saldırıları artık kaldıramıyorum’ der,” dedi.
Kadınların otoimmün hastalıklara yakalanma olasılığı erkeklerden daha yüksektir; belki östrojen ya da fazladan X kromozomu nedeniyle. Bu durum özellikle lupusta belirgin. Vakaların yüzde 90’ını kadınlar oluşturuyor ve çoğu Wilson gibi genç.
Bayılma nöbetleri ve tüm vücuda yayılan döküntüler onda 20’li yaşlarında başladı ve iki hamilelikle birlikte şiddetlendi. Küçüklerini peşine takıp ateş, şişlik, eklem ve sırt ağrısı için çeşitli doktorlara gitti. Ta ki o kader anındaki acil servis ziyaretinde bir idrar testi talep edene kadar.
Aylar süren meşakkatli tedaviler böbreklerini kurtardı. Ancak aradan geçen on yılı aşkın süreye rağmen Wilson hâlâ lupusun günlük ağrılarıyla yaşıyor. Yoğun yorgunluk ve beyin sisi (konsantre olma, kısa süreli hatırlama ve aynı anda birden fazla işi yapmada zorluk) gelip gidiyor.
Son yıllarda tedaviler gelişti; yüksek doz steroidler ve bağışıklık sistemini geniş ölçekli baskılayan ilaçlardan, belirli moleküllere odaklanan ek seçeneklere uzanıyor. Wilson, aşırı aktif bağışıklık sistemini ve ilgili belirtileri yatıştırmak için aylık lupus hedefli damar içi (IV) tedavisi alıyor ve günde yaklaşık altı ilaç kullanıyor.
Daha kötüsü, belirtilerin ani ve belirgin biçimde kötüleştiği “alevlenmeler”. Wilson için bunlar aniden yükselen ateşler, yürümeyi engelleyecek kadar şişen bacaklar, daha yoğun ağrılar getiriyor; günlerce, bazen bir hafta sürüyor. Bir tıp laboratuvarındaki işini ve eşi, ergen oğlu ve üniversite çağındaki kızıyla geçirdiği zamanı etkiliyor.
O ise tüm bunlara kendisine “Kötü bir hayat değil, sadece kötü bir gün” diyerek dayanıyor.
NIH’den bilim insanı Kaplan, günlük eziyetin biyolojik bir açıklamasını sunuyor: Soğuk algınlığı ya da gripte ağrı ve yorgunluğa yol açan aynı inflamatuar proteinler, lupus gibi sistemik otoimmün hastalığı olan hastaların bedenlerinde sürekli dolaşıyor.
Kök nedenlerin peşinde
NIH’de Kaplan’ın laboratuvarında araştırma görevlisi olan Dr. Justin Kwong, inkübatördeki hücreleri dikkatle incelerken “Bunlar benim bebeklerim,” diyor.
Kwong, birçok laboratuvarda yapılmayan kadar ince işli bir şey yapıyor: Vücudun en yaygın beyaz kan hücreleri olan nötrofilleri gruplar halinde üretiyor.
Bunlar, yaralanma ya da enfeksiyon bölgesine hızla koşan ilk müdahale hücreleridir ve Kaplan, bazı otoimmün hastalıkları tetiklemek üzere en erken yoldan çıkan bağışıklık hücreleri arasında olduklarından şüpheleniyor.
Nasıl mı? Bazı nötrofil türleri içlerini dışarı saçıp mikropları tuzağa düşüren ve öldüren yapışkan, örümcek ağı benzeri yapılar oluşturur. Nötrofiller bu süreçte ölür.
Ancak Kaplan’a göre lupus ve bazı diğer hastalıklara sahip kişilerde, aşırı ağ oluşturan anormal nötrofiller bulunuyor. Ekibi, ortaya çıkan kalıntıların başka bağışıklık savunmalarınca yanlışlıkla yabancı olarak algılanıp bir zincirleme reaksiyonu tetikleyip tetiklemediğini araştırıyor.
Kaplan “Bunun temel bir başlangıç süreci olduğunu düşünüyoruz,” dedi.
“Neden olduğunu, neden kadınlarda daha sık olduğunu bulmaya çalışıyoruz ve enfeksiyonlara karşı savunmamızı zedelemeden bunu durdurmaya yönelik stratejiler geliştirebilir miyiz diye bakıyoruz”.
Bir diğer yaygın özellik: Özellikle kadınlar olmak üzere, birçok otoimmün hastalıkta hastalar olağandışı genç yaşlarda sıkça kalp krizi ve inme geçiriyor.
Kaplan’ın araştırmaları, adını hak eden NET’lerin (nötrofil dışsal tuzaklar) kilit rol oynayabileceğini öne sürüyor; damarları zedeleyip, genellikle ileri yaşta görülen arter sertleşmesini teşvik edebiliyorlar.
Ancak nötrofiller vücut dışında uzun süre yaşamaz ve lupus hastalarının kanından alınan olgun nötrofillerin test edilmesi, nasıl yoldan çıktıklarını göstermeyecektir; bu noktada Kwong’un “bebek” nötrofilleri yardımcı olabilir.
Hastalar arasındaki farkları ayırt etmek
Neyi tetiklerse tetiklesin, lupus kafa karıştıracak kadar çeşitli belirtilere sahip. Ayrıca tedaviler bazı hastaları tamamen belirtisiz bırakabilirken diğerlerinde bunun başarılmadığı da oluyor.
Kaplan'a göre bu, “lupusun tek bir hastalık olmadığını” düşündürüyor.
“Lupus diye adlandırdığımız şey muhtemelen bazı ortak unsurları olan pek çok farklı durumu temsil ediyor”.
Lupusun alt tiplerini nasıl ayıracağımız net değil. Ancak bir başka hastalık, romatoid artrit (RA), ipuçları sunabilir. Acı verici biçimde şekli bozulan parmaklarla en iyi tanınan RA, herhangi bir ekleme ve hatta bazı organlara saldırabilir; bazen akciğerleri de yaralayıp iz bırakır.
Lupusta olduğu gibi, RA tedavisi deneme-yanılmadır ve bilim insanları bunun nedenini açıklamak için farklı altta yatan etkenleri inceliyor. Bir çalışmada, uluslararası bir ekip, hastaların eklem dokusundan alınan küçük örnekleri kullanarak hücre desenleri, kümelenme biçimleri ve etkinliklerine dayanarak RA’nın altı iltihabi alt tipini belirledi.
Şimdi araştırmacılar, tedavi seçimlerine rehberlik edebilir mi diye görmek için hastalar yeni bir ilaca başlamadan önce ve sonra eklem dokusundaki hücreleri karşılaştırıyor.
Lupusla yaşamak
Wilson, dışarıya çıkmadan güneş kremi sürmeyi, geniş kenarlı bir şapka takmayı ve alevlenmelerden kaçınmak umuduyla enerjisini nasıl paylaştıracağını öğrendi. Çocukları okula gidecek yaşa geldiğinde o da okula döndü. Kendisini laboratuvar araştırması ve veri bilimi işlerine götüren diplomalar aldı. Böylece kendi hastalığını ve tedavilerini daha iyi anladı.
Bir gün, o dönemdeki romatoloğu bazı tıp öğrencilerinin sorularını yanıtlayıp yanıtlamayacağını sordu. Wilson, birçoğunun “lupusun ders kitabında nasıl göründüğünü” bildiğini, ama hasta bakış açısını bilmediğini hatırlıyor.
“Şunu fark ettim: Tanrım, bunun hakkında konuşmaya başlamalıyım”.
Şimdi bu nasıl görünüyor? Geçen şubat ayından bir akşam, Wilson çevrimiçi lupus destek grubundan bazı üyelerle nihayet yüz yüze buluşmanın gerginliği ve heyecanıyla doluydu. UMass Chan Tıp Fakültesi’nde Wilson iki kadın ve iki erkeği sarılarak karşıladı.
Belirtiler ve tedavileri paylaştılar; ayrıca, iyi niyetli akrabaların, dinlenmeyle geçmeyen lupus yorgunluğuna karşı sadece daha çok uyumalarını telkin eden hüzünlü hikâyelerini.
Bir ay sonra Wilson, Lupus Research Alliance tarafından düzenlenen bir toplantı için Washington’a gitti; burada bilim insanlarına ve ilaç şirketi araştırmacılarına, örneğin yeni bir tedavinin beyin sisini azaltıp azaltmadığı gibi, hastaların günlük yaşamlarındaki değişimlere dair bildirimlerine kulak vermeleri çağrısında bulundu.
Fiziksel belirtileri ve kan belirteçlerini ölçen ilaç çalışmalarının “hikâyenin yalnızca yarısını yakaladığını” söyledi.
“Bir tedavi benim net düşünmeme, hayatıma katılmama, tüm bunların altında olduğumu bildiğim kişi olmama olanak tanıyorsa, bu en az inflamasyonu azaltmak kadar önemlidir”.
Doktoru henüz deneysel tedavileri önermese de Wilson, yakın zamanda hastalık varyasyonlarını daha iyi anlamak için 3.500 hastadan biyolojik örnekleri izleyecek Lupus Landmark Study’ye katıldı. Her alevlenme olduğunda, paylaşmak üzere bir kan örneği almak için parmağını deliyor.
Wilson “Benim için hastalar adına da bir ses olmak önemli, çünkü kendimi ve en başta ne kadar yalnız olduğumu düşünüyorum,” dedi.
''Uzun süre bunun hakkında hiç konuşmak istemedim. Özellikle çocuklarım, iyi olacağımı bilmelerini istedim. O yüzden makyajını, rujunu ve üç ton göz düzelticini sürüp devam ediyorsun”.