Bilim insanları, eskiden protein üretmediği düşünülen DNA bölgelerinin aslında çok küçük protein benzeri moleküller ürettiğini keşfediyor. “Peptidein” adlı bu moleküllerin bazıları kanser hücrelerinin büyümesinde rol oynarken, araştırmacılar şimdi onları kanser aşısı için kullanıyor.
İnsan genomunun uzun yıllar boyunca göz ardı edilen bölgelerinin, hücrelerin işleyişinde sanılandan çok daha önemli bir rol oynayabileceği ortaya çıkıyor.
REKLAM
REKLAM
Bilim insanları, bir dönem protein üretmediği düşünülen DNA bölgelerinin aslında çok küçük protein benzeri moleküllerin üretimini sağlayabildiğini keşfediyor. “Peptidein” adı verilen bu moleküllerin bazıları kanser hücrelerinin büyümesinde rol oynarken, araştırmacılar şimdi onları kanser hücrelerini bağışıklık sistemine tanıtmak için kullanmaya çalışıyor.
Bu yaklaşıma dayanan ilk kanser aşılarından biri de nadir görülen Ewing sarkomuna karşı erken aşama klinik deneylerde test ediliyor.
Kanada’daki Sherbrooke Üniversitesi’nden biyokimyacı Dr. Marie Brunet, BBC'nin Science Focus bilim dergisine yaptığı açıklamada, insan DNA’sının nasıl çalıştığı konusunda hâlâ bilinmeyen çok şey bulunduğunu söylüyor.
Hollanda’daki Prinses Máxima Pediatrik Onkoloji Merkezi’nden Dr. Sebastiaan van Heesch ise bu araştırma alanının biyoloji açısından önemli sonuçları olacağını düşünüyor.
Van Heesch, “Bir şeyleri abartmayı seven biri değilim ancak bunun oyunun kurallarını değiştireceğini ve ders kitaplarını yeniden yazdıracağını düşünüyorum,” diyor.
İnsan genomunun yüzde 99'u protein kodlamıyor
Hikayenin kökeni, yaklaşık 25 yıl önce insan genomunun dizilenmesine kadar uzanıyor.
İnsan genomu, hücrelerimizde bulunan ve insan vücudunun oluşması ve yaşamını sürdürmesi için gerekli genetik talimatları taşıyan DNA’nın tamamı anlamına geliyor.
İnsan Genom Projesi yürütülürken bilim insanlarının merak ettiği sorulardan biri, insanlarda kaç gen bulunduğuydu. Araştırmacılar bunun için “GeneSweep” adı verilen bir bahis bile düzenledi.
Sonuç şaşırtıcıydı: İnsan genomunda protein kodlayan yaklaşık 20 bin gen bulunduğu ortaya çıktı.
Ancak daha büyük sürpriz, yaklaşık üç milyar genetik harften oluşan genomun çok büyük bölümünün protein kodlamamasıydı.
Bu bölgelerin bir kısmı geçmişte “çöp DNA” olarak nitelendiriliyordu. Fakat sonraki araştırmalar, protein kodlamayan DNA’nın önemli düzenleyici işlevleri olduğunu ortaya koyarken, bilim insanları daha da şaşırtıcı bir durumla karşılaştı: Protein kodlamadığı düşünülen bazı bölgeler aslında çok küçük proteinler üretiyordu.
Genlerin içinde saklanan başka genler
Bunların ilk örneklerinden biri 2001’de Japonya’daki Keio Üniversitesi’nden Prof. Ikuo Nishimoto ve ekibinin keşfettiği “humanin” oldu. Proteinlerin çoğu yüzlerce, hatta binlerce aminoasitten oluşurken humanin yalnızca 24 aminoasitten meydana geliyordu.
Altı yıl sonra meyve sineklerinde 33 aminoasitten daha kısa başka bir minik protein keşfedildi. “Tarsal-less” adı verilen bu molekülün, sineklerin embriyonik gelişiminde önemli rol oynadığı daha sonra anlaşıldı.
Üstelik bu küçük proteinleri kodlayan DNA dizileri yalnızca genomun protein kodlamadığı düşünülen bölgelerinde değildi. Bazıları bilinen genlerin içinde saklanıyordu.
Örneğin uzun süredir bilinen FUS genindeki bazı mutasyonlar, amyotrofik lateral skleroz (ALS) hastalığıyla ilişkilendiriliyor.
Brunet ve meslektaşları ise FUS geninin içinde, çok daha küçük başka bir proteini kodlayan ikinci bir genetik talimat bulunduğunu gösterdi.
Başka bir ifadeyle aynı DNA bölgesinden, nereden okunmaya başlandığına bağlı olarak iki farklı protein ortaya çıkabiliyordu.
Bu durum, biyolojinin uzun yıllardır kullanılan “bir gen, bir protein” şeklindeki basitleştirilmiş anlatımını da sorgulatıyor.
Binlerce gizli protein ortaya çıktı
Dönüm noktalarından biri 2009’da Kaliforniya Üniversitesi San Francisco’dan Prof. Jonathan Weissman ve Prof. Nicholas Ingolia’nın “ribozom profilleme” adı verilen yöntemi geliştirmesi oldu.
Ribozomlar hücrelerin protein üretim makineleri olarak çalışıyor. Ribozom profilleme ise bu makinelerin genomun hangi bölgelerinden gelen talimatları okuduğunu tespit etmeyi mümkün kılıyor.
Araştırmacılar ribozomların, genomun daha önce protein üretmediği düşünülen binlerce bölgesini okuduğunu keşfetti.
Bu da humanin gibi moleküllerin birkaç sıra dışı örnekten ibaret olmadığını, insan hücrelerinin içinde daha önce fark edilmemiş geniş bir küçük protein dünyası bulunabileceğini gösterdi.
Bu moleküller yıllar boyunca “karanlık proteinler”, “hayalet proteinler”, “mikroproteinler”, “alternatif proteinler” veya “küçük ORF'ler” gibi farklı isimlerle anıldı.
Araştırmacılar son olarak bunları kapsayan yeni bir terim üzerinde uzlaştı: “Peptidein.”
Peptit ve protein kelimelerinin birleşiminden oluşturulan peptidein, çoğu peptit ile protein arasındaki sınırda bulunan bu küçük molekülleri tanımlamak için kullanılan bir şemsiye kavram.
Bir molekülün biyolojik işlevi kanıtlandığında ise mikroprotein olarak sınıflandırılabiliyor.
Yaklaşık 1.700 yeni molekül olabilir
Brunet, van Heesch ve ABD’deki Michigan Üniversitesi’nden Dr. John Prensner’ın da aralarında bulunduğu 60’tan fazla araştırmacıdan oluşan TransCODE konsorsiyumu, yakın zamanda yayımlanan kapsamlı bir çalışmada daha önce büyük ölçüde göz ardı edilen 7 binden fazla genetik bölgeyi inceledi.
Araştırmacılar bunların yaklaşık dörtte birinin gerçekten peptidein üretiyor olabileceğine dair kanıt buldu.
Bu da insan hücrelerinde yaklaşık 1.700 peptidein bulunabileceğine işaret ediyor.
En az 50’sinin hücrelerin günlük faaliyetlerinde önemli roller üstlenebileceği düşünülüyor. Geri kalanların ne yaptığı ise henüz bilinmiyor.
Bazıları hücrenin protein üretim sisteminin işlevsiz yan ürünleri olabilir ve üretildikten kısa süre sonra parçalanabilir. Bazılarıysa ribozomların çalışmasını düzenleyen bir çeşit “yem” görevi görüyor olabilir.
Fakat bazı küçük proteinlerin önemli biyolojik görevleri olduğu şimdiden biliniyor.
Humaninin özellikle Alzheimer hastalığı bağlamında hücreleri stres ve hücre ölümünden koruyabildiğine dair bulgular var.
Tarsal-less ise meyve sineklerinin embriyonik gelişimi için kritik önem taşıyor. Bu molekül olmadığında hayvanların solunum sistemi ve dış vücut yapılarında gelişim bozuklukları ortaya çıkıyor.
Kanser hücrelerinin gizli zayıflığı olabilir
Peptideinler yalnızca sağlıklı hücrelerde bulunmuyor. Kanser hücreleri de çok sayıda peptidein üretiyor.
Hem bu molekülleri araştıran hem de beyin kanseri hastası çocukları tedavi eden hekim-bilim insanı John Prensner, kanser hücrelerinde sağlıklı hücrelerde görülmeyen çok sayıda peptidein bulunduğunu söylüyor.
Daha da önemlisi, bazı kanser hücreleri hayatta kalmak ve çoğalmak için bu moleküllere bağımlı olabilir.
Prensner ve meslektaşlarının araştırmalarında belirli peptideinleri kodlayan DNA bölgeleri devre dışı bırakıldığında bazı kanser hücrelerinin büyümesinin durduğu görüldü.
Bu durum laboratuvar ortamında yetiştirilen meme, prostat, kolorektal ve beyin kanseri hücrelerinde gözlemlendi.
Bulgular, kanser hücrelerinin büyümesini sağlayan ve şimdiye kadar gözden kaçmış bir biyolojik mekanizma bulunabileceğine işaret ediyor.
Daha önemlisi, bu mekanizma kanser tedavisinde yeni bir hedef haline gelebilir.
'Karanlık proteinlerden' kanser aşısına
Peptideinlerin kanser tedavisindeki en ilginç potansiyellerinden biri bağışıklık sistemiyle ilişkili.
Hücrelerde bulunan insan lökosit antijeni (HLA) sistemi, hücrenin içinde üretilen proteinlerin küçük parçalarını hücre yüzeyinde sergiliyor.
Böylece bağışıklık sistemi hücrenin içinde neler olup bittiğine dair bir çeşit “örnek” görebiliyor ve hangi hücrelere dokunmaması, hangilerine saldırması gerektiğini belirleyebiliyor.
Peptideinlerin parçaları da HLA molekülleri aracılığıyla kanser hücrelerinin yüzeyinde sergilenebiliyor.
Araştırmacılar şimdi bağışıklık sistemine bu parçaları tanımayı öğretecek kanser aşıları geliştirmeye çalışıyor. Amaç, bağışıklık sisteminin belirli peptidein parçalarını taşıyan kanser hücrelerini tespit edip yok etmesini sağlamak.
Van Heesch ve ekibi bu yöntemle özellikle çocukları ve gençleri etkileyen nadir ve agresif bir kemik kanseri olan Ewing sarkomuna karşı bir aşı geliştirdi.
Ewing sarkomu hücrelerinin yüzeyinde çok sayıda farklı peptidein parçası bulunuyor. Araştırmacılar da tek bir aşının içine mümkün olduğunca fazla peptidein hedefi yerleştirdi.
Van Heesch, moleküllerin çok küçük olmasının burada avantaj sağladığını belirterek, “İşin güzel tarafı bu. Moleküller o kadar küçük ki tek bir aşının içine çok sayıda molekül koyabiliyoruz” diyor.
İlk klinik deney başladı
Söz konusu aşı şimdi erken aşama bir klinik araştırmada test ediliyor.
Fight Kids Cancer tarafından finanse edilen ve Fransa’daki Institut Curie ile Almanya’daki Heidelberg Üniversite Hastanesi Pediatrik ve Ergen Tıbbı Merkezi'nin işbirliğiyle yürütülen çalışmada 45’e kadar Ewing sarkomu hastasının tedaviyi alması planlanıyor.
İlk aşamadaki sonuçların olumlu olması halinde daha büyük klinik deneylere geçilebilecek.
Van Heesch, yaklaşımın umut verici göründüğünü ancak klinik etkisinin daha kapsamlı çalışmalarla ortaya konması gerektiğini belirtiyor.
Peptideinlerin potansiyeli kanserle de sınırlı olmayabilir. Araştırmacılar gelecekte kalp hastalıkları ve nörodejeneratif hastalıklarda yeni tedavi veya tanı yöntemlerinin geliştirilmesine katkı sağlayabileceklerini düşünüyor.
Evrimin 'gelecekteki proteinleri' olabilirler
Peptideinler evrim konusunda da yeni sorular doğuruyor.
İnsan proteinlerinin büyük bölümü, yakın akraba olduğumuz diğer canlılarda benzer karşılıklara sahip. Bu durum, önemli biyolojik görevleri bulunan proteinlerin milyonlarca yıllık evrim boyunca korunduğunu gösteriyor.
Ancak birçok peptidein için aynı durum geçerli değil.
Van Heesch, insan, fare ve sıçan kalp dokularını karşılaştırdığında bu küçük moleküllerin oldukça farklı dağılımlar gösterdiğini belirtiyor.
Bu nedenle araştırmacılar bazı peptideinlerin evrimin devam eden moleküler “deneyleri” olabileceğini düşünüyor.
Bunların bir bölümü herhangi bir avantaj sağlamadığı için zamanla ortadan kalkabilir. Ancak hücreye yarar sağlayan bazı peptideinler, milyonlarca yıllık süreç içerisinde kalıcı proteinlere dönüşebilir.
Başka bir deyişle bugün insan hücrelerinde keşfedilen bu küçük moleküllerden bazıları, evrimsel açıdan henüz oluşum aşamasındaki “geleceğin proteinleri” olabilir.
Bilim insanlarının bir zamanlar “çöp DNA” olarak değerlendirdiği genom bölgeleri böylece giderek daha karmaşık bir biyolojik dünyanın kapısını açıyor.
Araştırmacılar bu dünyanın haritasını çıkardıkça “karanlık DNA” ve “karanlık protein” kavramlarının da zamanla anlamını yitirmesi bekleniyor. Çünkü genomun karanlıkta kalan bölümleri aydınlandıkça, insan hücresinin gerçekte ne kadar fazla genetik bilgi taşıdığı da daha net ortaya çıkıyor.